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科研进展

彩神app注册邀请码冯海忠团队揭示分子靶向抑制剂联合免疫治疗三阴性乳腺癌的新策略

日期:2021-08-26

       彩神app注册邀请码冯海忠团队与儿童医学中心李彦欣团队合作,在揭示赖氨酸乙酰转移酶KAT6A乙酰化SMAD3,调控三阴性乳腺癌微环境和转移,及分子靶向抑制剂联合免疫治疗三阴性乳腺癌方面取得创新性研究进展。该研究成果日前发表于《Advanced Science》(IF=16.8)以“KAT6A acetylation of SMAD3 regulates myeloid-derived suppressor cell recruitment, metastasis, and immunotherapy in triple-negative breast cancer”为题发表。

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       三阴乳腺癌(TNBC)被公认为最难治的乳腺癌。由于亚型雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2(Her2)三个治疗靶点均为阴性,缺乏特定治疗靶点, 既不适用内分泌治疗,也不适用Her2的靶向治疗药物赫赛汀。乳腺癌患者中,大概15%-20%被诊断为三阴性,具有发病年龄较早、高侵袭性、预后差、早期发生局部复发和远处转移等特点。因而亟待探究新的调控TNBC转移的新机制,从而发现新的治疗策略。

       冯海忠课题组与李彦欣实验室长期从事表观遗传学调控肿瘤干细胞的基础研究和临床转化。在该研究中,研究团队首先在临床组织标本和大样本数据库中发现KAT6A与TNBC的转移相关,进一步通过蛋白质谱及高通量RNA测序分析揭示KAT6A乙酰化SMAD3,增强其转录活性并激活参与免疫微环境调控的一系列相关细胞因子。一方面,这些免疫相关细胞因子通过激活上皮-间质转化(EMT)和STAT3信号通路促进乳腺癌干细胞表型的形成;另一方面通过招募肿瘤微环境中髓系来源的抑制细胞(MDSC)抑制T淋巴细胞的免疫作用,从而促使肿瘤细胞得以逃脱机体免疫监视,最终共同促进肿瘤的生长、侵袭和转移。另外,该研究利用KAT6A小分子抑制剂WM-1119联合免疫检查点PD-L1抗体治疗三阴性乳腺癌动物模型,发现靶向KAT6A可显著提高PD-L1免疫治疗的有效率。最后,通过对临床TNBC标本进行分析发现,KAT6A乙酰化的SMAD3 可以作为潜在的临床三阴性乳腺癌的预后标志物。

       该研究结果阐明了KAT6A介导的SMAD3乙酰化修饰参与TNBC进展和转移的表观遗传学调控新机制,为对抗TNBC免疫逃逸提供了新颖的治疗策略以及作用靶点。

       该论文第一完成单位是上海交通大学医学院附属仁济医院、彩神app注册邀请码(癌基因与相关基因国家重点实验室),仁济医院博士生余波和罗菲助理研究员为共同第一作者,冯海忠和李彦欣为该论文的通讯作者。该研究得到陈国强院士、陈策实教授和程世源教授的大力支持;得到国家自然科学基金、上海科学技术委员会基础研究重点和面上项目、上海市教育委员会高峰高原学科建设“双百人”计划项目的资助。


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